Kolesterolmyter

Ursprungligt manus till Ravnskov U. Bör kolesterolet sänkas mera effektivt? Läkartidningen 2005;102:2583. 

Avvisades bl a med följande referentmotivering:

Det finns inget nytt i denna artikel. Argumentationen har framförts tidigare vid många tillfällen av författaren och några avgörande nya synpunkter framkommer inte här. Artikeln är svepande och tar upp en lång rad problemkomplex på ett ytligt sätt där referenser hanteras vårdslöst. Enstaka fallrapporter ges stor tyngd, ofta större än vad författarna själva gett sina observationer, medan kontrollerade studier avfärdas på lösa grunder. Flera referenser är också till författarens egna översiktsartiklar och debattinlägg i stället för till vetenskapliga originalarbeten. Det vore av större värde om man på ett seriöst sätt försökte belysa en frågeställning i stället för detta globala angreppssätt.

Döma själv! Här kommer det ursprungliga manus. En fullständig referenslista med länkar till de flesta artiklar finns på slutet.

Statiner och hjärtkärlsjukdom. Varför vi inte bör sänka kolesterolet så mycket som möjligt 

Uffe Ravnskov

Sammanfattat 

Att sänka kolesterolet mera aggressivt, som det nyligen föreslagits från amerikansk håll, kräver en oproportionerlig höjning av statindoseringen. 

Att använda kolesterolnivån som mått på behandlingen är dessutom irrelevant då statinernas effekt beror på andra mekanismer. 

Nya allvarliga biverkningar har rapporterats. Även om de med nuvarande dosering är sällsynta kan de lätt komma att överskugga statinernas positiva effekter om man följer de nya råden. 

Idén att högt kolesterol är farligt för hjärtat kommer från Framingham. Här fann man att de som fick hjärtinfarkt i snitt hade haft lite högre kolesterol än de övriga och man antog därför att kolesterolet var boven. I själva verket är kolesterolhypotesen ett klassiskt fall av ”guilt by association” och det finns allvarliga hälsorisker förknippade med att angripa den felaktigt utpekade boven.   

Högt kolesterol ingen riskfaktor för hjärtinfarkt
När hus brinner syns ofta brandmän till; ju större brand desto fler brandmän. Få tror dock att det är brandkåren som orsakat elden. Det finns två tunga argument för att det inte heller är det höga kolesterolet, som orsakar åderförkalkning och hjärtinfarkt.
     För det första har stort sett alla obduktionsstudier visat att graden av åderförkalkning är oberoende av blodets kolesterolhalt mätt innan döden eller kort efter. Individer med lågt kolesterol blir lika åderförkalkade som individer med högt kolesterol [1].
     För det andra är högt kolesterol blott en riskfaktor hos unga och medelålders män och inte ens i alla länder. Hos kvinnor och hos äldre individer av bägge kön har den stora majoriteten av kohortstudier visat att högt kolesterol inte är en riskfaktor; minst 6 studier har till och med visat att äldre med högt kolesterol lever längst [2]. 
     Att högt kolesterol inte är en riskfaktor för hjärtinfarkt hos kvinnor och hos äldre har ignorerats av de flesta experter trots att merparten av dem som dör i hjärtinfarkt tillhör denna kategori av mänskligheten. Under året 1996 dog till exempel i Sverige 23 060 personer i ischemisk hjärtsjukdom enligt Statistisk Centralbyrå. Av dessa hade 21 087 passerat 65 årsdagen. Härtill kommer 367 hjärtdödsfall bland kvinnor under 65 år. Totalt dog 93 % av de vars kolesterol enligt statistiken inte är en riskfaktor för hjärtinfarkt. Varför fokusera på kolesterol om det inte är en riskfaktor?  

Motargument: Dödligheten minskar om vi sänker kolesterolet.
Kolesterolhypotesen fick vind i seglen när det visade sig att statinerna minskar både hjärtdödligheten och den totala dödligheten hos män med hög risk för hjärtsjukdom. Denna effekt kan dock knappast bero på själva kolesterolsänkningen, då vare sig de kliniska eller de angiografiska statinstudier har funnit dos-respons. De vars kolesterol går ner lite grand har samma nytta av behandlingen som de vars kolesterol sänks maximalt, vare sig man mäter effekten kliniskt [3-5] eller angiografiskt [1]. Dessutom har kolesterolsänkning med andra preparat [6] eller med koständringar [7] inte kunnat påverka hjärtdödligheten.
     Med stor sannolikhet beror effekten på statinernas pleiotropa egenskaper. Vi känner idag till elva anti-aterosklerotiska effekter, som inte är relaterade till lipidmetabolismen och som i djurexperiment har visat sig vara oberoende av kolesterolnivån [8]. 

Motargument: Effekten är bättre ju mer vi sänker kolesterolet
Författarna till två nya statinstudier, REVERSAL [9] och PROVE IT [10] menar emellertid, att det finns dos-respons och att vi därför bör intensifiera behandlingen.
    I REVERSAL studerades effekten på koronarkärlen hos drygt 500 patienter; hälften fick 40 mg pravastatin; hälften 80 mg atorvastatin. Den bästa effekten sågs efter atorvastatin och då kolesterolsänkningen här var 46 %, men endast 25 % i pravastatingruppen konkluderade författarna att en aggressiv kolesterolsänkning är mer effektiv än en moderat sänkning.
     I PROVE IT studerades de kliniska effekter hos drygt 4000 patienter med akut koronarsjukdom på samma sätt. Även här var behandlingseffekten signifikant bättre efter 80 mg atorvastatin, som minskade LDL kolesterol med 51 %, än efter 40 mg pravastatin som minskade det med blott 22 %.
     Dessa studier är det viktigaste argumentet för de nya amerikanska riktlinjerna [11], enligt vilka kolesterolet bör sänkas mera aggressivt. Författarna av nämnda studier har emellertid introducerat en bias som kullkastar deras argument [12]. 

Förhastade konklusioner
För att kunna hävda förekomst av dos-respons måste man givetvis använda ett och samma preparat då statinernas pleiotropa egenskaper inte är identiska. Atorvastatin hämmar de glatta muskelcellers växt betydligt ner än pravastatin [13]; atorvastatin, men inte pravastatin, stimulerar programmerad celldöd (apoptos)[13], och pravastatin, men inte atorvastatin, sänker plasmas halt av homocystein [14]. Sannolikt finns det fler skillnader, men våra kunskaper här är ännu ofullständiga. De två studierna kan helt enkelt inte förklara huruvida det är kolesterolsänkningen eller de pleitropa egenskaperna som förklarar atorvastatinets överlägsenhet.
     Att dosera med ledning av kolesterolnivån är därför meningslöst och dessutom riskabelt då höga doser blott ger en måttlig sänkning utöver den vi redan får efter en låg dos. Således sänkte 10 mg atorvastatin i ASCOT [15] LDL-kolesterolet med 35 %, medan den åtta gånger högre dosen i REVERSAL [9] och PROVE IT [10] blott sänkte det med ytterligare 12 respektive 16 %. 
     Att en aggressiv sänkning av kolesterolet skulle vara bättre än en måttlig motsäges även av bristen på dos-respons i andra studier. Dessutom vet vi att biverkningarna kommer att öka. I lågdosexperimentet ASCOT sågs ingen ALAT-stegring i behandlingsgruppen, medan 2.3 % i REVERSAL och 3.3 % i PROVE IT hade ALAT-värden, som var mer än tre gånger högre än översta normalgränsen. Leverenzymstegringar är emellertid en bagatell jämfört med de biverkningar som rapporterats på annat sätt. 

Hjärtinsufficiens
Statinerna blockerar enzymet HMG-CoA reductas sex steg före kolesterol, vilket innebär att syntesen av en mängd andra viktiga substanser blockeras samtidigt [8]. En av dessa är coenzym Q10 (Q10), som deltar i mitokondriernas produktion av ATP.
     Brist på Q10 ger i första hand symtom från organ med hög energiproduktion som t.ex. hjärta och muskler. Patienter med hjärtinsufficiens har ofta låg halt av Q10 i blodet (16) och behandling med Q10 har i minst 14 kontrollerade experiment visats förbättra hjärtats funktion hos patienter med hjärtinsufficiens [17].
     Om tillförsel av Q10 vid hjärtinsufficiens gör nytta, borde en blockering av dess syntes kunna skada. Så tycks också vara fallet. I en studie av fem patienter med hjärtinsufficiens visade Folkers och medarbetare redan 1990 att blodets halt av Q10 minskade kraftigt och hjärtfunktionen förvärrades efter kort tids behandling med lovastatin, medan tillförsel av stora doser Q10 gav en snabb förbättring [18]. 
     Redan efter en månads statinbehandling sjunker blodets halt av Q10 med 50 % (19), men då hjärtinsufficiens varit ett exklusionskriterium i statinstudierna känner vi inte storleken på denna risk i kliniken. Inget nämns i FASS om detta heller trots att läkemedelsbolagen väl känner till problemet. I Kanada finns en varning på bipacksedeln till Pfizer´s atorvastatin, men inte i USA. Även Merck bör känna till risken då de fått patent på ett kombinationspreparat av simvastatin och Q10, en uppfinning av nobelpristagaren Michael Brown [20]. Av okänd anledning har patentet aldrig använts.  

Myalgi och rhabdomyolys
Den vanligaste biverkan vid statinbehandling är myopati, som i sällsynta fall kan leda till rhabdomyolys och njurinsufficiens. För ett par år sedan drog Bayer in cerivastatin på grund av 50 dödsfall i njursvikt och antalet har enligt Bayer´s senaste rapport stigit till över 100.
     Dödlig rhabdomyolys förekommer även efter användning av andra statiner. Fram till juni 2001 hade 46 fall anmälts till Food and Drug Administration (FDA), men på grund av dess sällsynthet har det ansetts som acceptabelt. Frekvensen har emellertid räknats ut per antal recept, iallt 474 miljoner, och frekvensen per antal behandlade patienter är därför okänd  [21]. Hur många som överlevt tack vara dialys eller njurtransplantation vet vi inte heller.
     Enligt FASS förekommer muskelsymtom hos mindre än 1 % efter atorvastatin och pravastatin; och hos mindre än 1 ‰ efter simvastatin och fluvastatin, men detta torde vara en grov underskattning. I en studie av 22 professionella idrottare, som behandlades med olika statinpreparat på grund av familjär hyperkolesterolemi, avbröt 16 behandlingen på grund av muskelproblem trots normala enzymvärden [22]. Toppidrottsfolk är sannolikt mer känsliga för muskelbesvär, men även lindriga symtom kan bli tuvan som stjälper lasset hos äldre individer med nedsatt muskelkraft. Symtomen har möjligen  bagatelliserats om en bestämning av kreatinkinas har varit normal. Muskelsymtom med biopsiverifierad myopati förekommer emellertid utan enzymstegring (23). 

Värre än thalidomid
Nyligen publicerades en studie av 52 kvinnor som behandlats med statiner under de första tre graviditetsmånader [24]. Tjugo av dessa kvinnor födde barn med missbildningar; i nio fall med svårartade defekter av hjärna och extremiteter, en skrämmande observation med tanke på att alla med familjär hyperkolesterolemi idag automatiskt ordineras statinbehandling redan i tidig ålder. Ganska visst avrådes kvinnor använda statiner under graviditeten, men inte alla graviditeter är planerade. Även vid en konservativ beräkning betyder det att enbart i Sverige hundratals kvinnor kommer varje år att utsättas för risken att föda ett missbildat barn om riktlinjerna följs

Nervsystemet och lågt kolesterol
Med tanke på kolesterolmolekylens vitala roll för hjärnans utveckling och funktion förefaller det äventyrligt att blockera dess syntes, i synnerhet då många kliniska och experimentella studier har funnit att lågt kolesterol är associerat med mentala störningar. Experimentell kolesterolsänkning innan statin-eran resulterade i en ökad mortalitet i självmord och olyckor [25], och lågt kolesterol predisponerar för depression [26] och återfall i kokainmissbruk [27], och är associerad med en högre mortalitet efter stroke [28]. Suicid och suicidalt beteende är vanligt hos individer med extremt låga kolesterolvärden på grund av Smith-Lemli-Opitz syndrom [29], och även hos individer med lågt kolesterol av annan anledning [30,31]. Lågt kolesterol är associerat med lägre poäng vid psykologiska test på minnesfunktion och mental hälsa [32,33], och ses hos apor [34], hundar [35] och människor [36] med aggressivt beteende. Det kan därför inte överraska att biverkningar från nervsystemet har rapporterats efter statinbehandling.

Humörsvängningar och amnesi
Golomb noterade irritabilitet, kort stubin, aggressivt beteende och suicidala impulser hos sex patienter efter statinbehandling. Alla symtom försvann omedelbart efter seponering, och återkom  hos fyra som började behandlingen på nytt [37].
     King och medarbetare har i en annan fallbeskrivning rapporterat långsamt insättande demens hos två patienter efter behandling med atorvastatin med en dramatiskt förbättring efter seponering. Ett nytt behandlingsförsök med simvastatin hos en av patienterna resulterade i återfall [38].
     I en sökning i FDA´s biverkningsregister efter kognitiva biverkningar vid statinbehandling fann Wagstaff och medarbetare 60 fall av minnesförlust [39]. Symtomen varierade mellan kortvariga minnesluckor och svårartad, långvarig amnesi. Patienternas medelålder var 62 år; fyra var yngre än 45 år. Symtomen debuterade i snitt två månader efter insatt behandling. Fjorton av 33 som slutade med statinbehandlingen förbättrades, och hos fyra som började statinbehandlingen på nytt återkom symtomen.
     Astronauten och läkaren Duane Graveline har i sin bok ”Lipitor, Thief of Memory” beskrivit hur han själv blev offer för en svårartad global amnesi, där alla minnen och all kunskap förvärvade efter tonåren plötsligt försvann och frågade: Skulle du vilja befinna dig i ett flygplan när piloten drabbas av statin-inducerad amnesi? [40].     

Kan statinerna förebygga Alzheimer´s sjukdom?
Med kännedom om de negativa effekter på hjärnans funktion är det överraskande att flera fall-referentstudier pekar på att statinbehandling kan ha en gynnsam effekt vid Morbus Alzheimer [41]. De randomiserade, kliniska statinstudier, som inkluderade olika demenstester [42,43], och fem randomiserade studier av statinernas kognitiva effekter [39] visade dock inga positiva effekter; tvärtom fann två av de senare en signifikant försämring.    

Perifer neuropati
Redan 1998 hade 45 fallbeskrivningar av perifer neuropati efter statinbehandling publicerats. Symtomen, brännande smärtor, pareser och bortfall av de djupa reflexerna i benen, debuterade vanligen ½-2 år efter insatt statinterapi och gick i regress hos 2/3 av patienterna efter seponering. I samtliga fall där man insatt statinbehandling på nytt återkom symtomen redan efter några veckor [44].
     I en fall-referentstudie jämfördes frekvensen av statinbehandling hos patienter med idiopatisk, perifer neuropati diagnosticerad bland befolkningen på Fyn med frekvensen i en 25 gånger större kontrollgrupp, slumpvist utvald från samma population och matchad för ålder och kön. Författarna beräknade antalet fall efter statinbehandling till 1 per 2200 behandlingsår, och frekvensen ökade med stigande statindos och med längden på behandlingstiden [45]. Att denna biverkan inte är extremt sällsynt framgår också av en rapport från en Brittisk neurolog som under ett år observerat 16 nya fall [46].

Cancer
Alla djurförsök har visat att statinerna är carcinogena vid plasmakoncentrationer som ligger nära de man uppnår i kliniken [47]. Att statinerna blev godkända av FDA motiverades med att de i cellförsök vare sig är mutagena eller genotoxiska och att resultat på gnagare inte kan överföras till människa. Carcinogeniciteten kan emellertid bero på det låga kolesterolet och inte på den medicinska behandlingen därför att ett stort antal kohortstudier har visat att lågt kolesterol är en riskfaktor för cancer. Mot argumentet att det är cancern som är orsaken till det låga kolesterolet och inte omvänt talar, att sambandet även noterats i Framingham efter 18 års observation [48].
     En signifikant ökad förekomst av bröstcancer sågs i CARE [49], och i två andra experiment [43,50] noterades en icke-signifikant ökning av hudcancer (non-melanoma), ett memento, då risken för patienter med hudcancer att också insjukna i en annan typ av cancer är betydligt större än normalt [51]. De flesta studier har av okänd anledning exkluderat hudcancer från sin redovisning.
     En uppföljning av deltagarna i 4S visade ingen cancerökning och författarna konkluderade därför att 10 års statinbehandling inte resulterar i cancer [52]. Det gör 10 års rökning inte heller.
     En signifikant ökning av antalet dödsfall i cancer sågs i PROSPER [42](figur 1). Detta fynd ansågs vara en tillfällighet då en meta-analys av samtliga kliniska statinstudier inte kunde visa en ökad förekomst. Medelåldern på deltagarna i de andra studierna var emellertid 25 år lägre. 

Biverkningar sopas under mattan
I alla statinrapporter understryks det att biverkningar är ovanliga, milda och övergående, men kan vi lita på det? Nyligen avslöjades det att Merck kände till de dödliga biverkningar av Vioxx fyra år innan preparatet drogs in [53,54], och Phizer är inte bättre. Enligt Curt Furberg, medlem av FDA´s Data Safety and Risk Management Advisory Committee, har Phizer medvetet undanhållit uppgifter från två experiment, som visat att även Bextra ökade dödligheten i hjärtkärlsjukdom; bland annat rubricerades varje biverkan individuellt och antalet blev därför för litet för analys. Genom att addera hjärtanfall, stroke och döda fann Furberg emellertid en statistisk signifikant fyrfaldig ökning jämförd med placebo[55].
     Phizer har även bötfällts med 240 miljoner dollars för ”fraudulent scientific evidence” då man använt falska bevis för att främja försäljningen av sitt antiepileptikum gabapentin på felaktiga indikationer och hållit tyst om biverkningarna [56].
     Kan vi vara säkra på att läkemedelsbolagen inte använder samma taktik vid marknadsföringen av statinerna? De många nya och allvarliga biverkningar som rapporterats efter statinbehandling, både i den medicinska litteraturen och till FDA, pekar på att statinerna inte är så oskyldiga som tidigare antagits. 

Risk för underskattning
Biverkningsfrekvensen i de experimentella studierna avspeglar knappast frekvensen i den kliniska vardagen. I ALLHAT studien exkluderades patienter som man visste inte tolererade statinbehandling. Trots detta hade 23 % upphört att ta medicinen vid studiens avslutning, utan att man tagit reda på anledningen [57]. I HPS uteslöts en tredjedel av deltagarna därför att man under en inkörningsperiod bedömde att de inte skulle kunna genomföra studien [46]. Hur många som exkluderades på grund av biverkningar är inte upplyst.     
     Många biverkningar visar sig först i den kliniska vardagen och då finns det stor risk för att frekvensen underskattas. Statinerna används främst hos äldre. Minnesförlust, cancer, svaga muskler och hjärtsvikt kan därför uppfattas som en naturlig följd av åldrandet. Äldre behandlas med många olika mediciner och hur skall läkaren kunna avgöra vilken av medicinerna, om någon, som kan tänkas vara orsaken till patientens symtom?
     Och biverkningar anmäls ogärna. En förfrågan, som besvarades av 74 % av de praktiserande läkare i staten Rhode Island, visade att de allvarliga biverkningar som rapporterats till FDA motsvarade blott 1 % av de som observerats [58]. Många patienter tycks emellertid vara uppmärksamma då en tredjedel avbryter statinbehandlingen på eget bevåg efter kort tid [59].

Överväger nyttan?
Ett argument för att acceptera allvarliga, men sällsynta biverkningar är statinernas positiva effekter. Den minskade mortaliteten, som är den relevanta effekten i detta sammanhang, är emellertid av samma storleksordning som biverkningarna. I studien med det mest gynnsamma resultat minskade dödligheten efter 6 års behandling endast med några få procent; i de primärpreventiva studierna var minskningen av dödligheten i behandlingsgruppen mindre än en procent och inte signifikant; i den första statinstudien EXCEL var mortaliteten snudd på signifikant högre redan efter ett år då studien avslutades [60], och i PROSPER [42] var den ökade dödligheten i cancer större än den minskade dödligheten i hjärtkärlsjukdom (fig. 1). Antalet dödliga eller invalidiserande biverkningar kan därför lätt komma ikapp och överskugga minskningen av mortaliteten i hjärtkärlsjukdomar.  Statinbehandling är dessutom avsedd att pågå livet ut. Att de negativa effekterna efter en åtta gånger högre dos inte kommer att neutralisera de positiva är därför en from förhoppning.

Påverkas forskarna?
Enligt Marcia Angell, tidigare chefredaktör för New England Journal of Medicine, omsatte läkemedelsindustrin enbart i USA ofattbara 200 miljarder dollars under året 2002, häri är inte ens inkluderat medicin som används på sjukhus och andra vårdinrättningar. Och vinsterna är lika enorma. På listan över de 500 största företagen i USA var den totala vinsten i tio läkemedelsbolag under samma år större än vinsten i de övriga 490 företag tillsammans. Stora summor används till direkt och indirekt marknadsföring; till exempel avlönas 675 lobbyister i Washington, och enorma bidrag går till universitet, vetenskapliga institutioner, sjukhus och forskare på alla nivåer [61]. 
     Även de som skriver rekommendationerna är avlönade av bolagen. Kort efter dess publicering i Circulation avslöjade Jerome Kassirer, också han tidigare chefredaktör på New England Journal of Medicine, att bland panelens nio medlemmar sex hade fått forskningsbidrag och/eller föredrags- och konsultarvoden från tre och i vissa fall alla fem av de bolag som saluförde statiner; blott en hade inga ekonomiska bindningar [62]. 
     Samtliga statinstudier är finansierade av industrin; i flera av dem ingår representanter från industrin i författarlistan. Om en studie finner att företagets preparat är mindre effektivt eller mindre säkert än konkurrentens kan detta givetvis innebära en betydande ekonomisk förlust. Försök från industrin att påverka försöksledarna kan därför resultera i bias. I en analys av 370 randomiserade läkemedelsstudier menade till exempel 51 % av författarna till industrisponsrade studier att det testade läkemedel var det bästa terapivalet, medan detta endast ansågs av 16 % av författarna till studier utan industriell sponsring [63]. 
     Lexchin och medarbetare har publicerat en meta-analys av 30 olika artiklar, som jämfört kliniska studier sponsrade av läkemedelsbolag med studier som sponsrats av andra. Stort sett alla de studier som ingick i de 30 analyserna fann att forskning som betalats av industrin publicerades eller presenterades mindre ofta än andra, hade längre publikationstid, redovisades oftare i symposiesammanfattningar, och var mer benägna att favorisera den sponsrade produkten [64]. 

Slutord
Redan Hippokrates uppmanade oss att undvika det som kan skada patienten. Att följa säkerhetsprincipen borde vara självklart, i synnerhet när det rör sig om förebyggande åtgärder. De nya riktlinjerna för förebyggande av hjärtkärlsjukdom bör därför revideras, företrädesvis av experter utan ekonomiska bindningar till läkemedelsindustrin. 

English summary.

Statins and cardiovascular disease. Why we shouldn´t lower cholesterol as much as possible. According to new guidelines for the prevention of cardiovascular disease, cholesterol should be lowered even more aggressively. The evidence for this approach is based largely on two trials in which high-dose atorvastatin produced more favorable clinical outcomes than low-dose pravastatin. No firm conclusions can be drawn from these observations, however, because the pleiotropic effects of these two statins differ greatly. Furthermore, whilst an eight-fold increase in atorvastatin dose produces only a modest additional reduction in cholesterol, it may markedly increase the incidence of adverse effects. This prospect is alarming, as a number of serious side effects, many of which have only recently been identified, have been reported in the medical press and to the FDA. In addition to fatal rhabdomyolysis, these include heart failure, memory loss, aggressive or suicidal behavior, invalidating peripheral neuropathy, cancer and birth defects. Although these effects may be relatively rare at the doses typically used in current practice, an eightfold increase in dose may rapidly alter the situation. This concern is compounded by the lifelong nature of statin therapy.

 Figur 1. Cancerincidens hos äldre (70-82 år) högriskindivider behandlade med pravastatin (Pravachol®) (n=2891) eller placebo (n=2913). Incidensen av hudcancer rapporterades inte. Diagrammet bygger på data från PROSPER [4] Skillnaden var statistisk signifikant (hazard ratio 1.25; CI 1.04-1.51) efter 4 år, då experimentet avbröts.              

Fullständig litteraturlista 

1. Ravnskov U. Is atherosclerosis caused by high cholesterol? QJM 2002;95:397-403
2. Ravnskov U. High cholesterol may protect against infections and atherosclerosis. QJM 2003;96:927-34
3. West of Scotland Coronary Prevention Study Group.  Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 1998;97:1440-5.
4. Sacks FM, Moye LA, Davis BR, Cole TG, Rouleau JL, Nash DT, Pfeffer MA, Braunwald E. Relationship between plasma LDL concentrations during treatment with pravastatin and recurrent coronary events in the cholesterol and recurrent events trial. Circulation 1998; 97:1446-52.
5. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, et al. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285:1711-8.
6. Ravnskov U. Cholesterol lowering trials in coronary heart disease: frequency of citation and outcome. BMJ 1992;305:15-9.
7. Ravnskov U. The questionable role of saturated and polyunsaturated fatty acids in cardiovascular disease. J Clin Epidemiol 1998;51:443-60. 
8. Corsini A, Bellosta S, Baetta R, Fumagalli R, Paoletti R, Bernini F. New insights into the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of statins. Pharmacol Ther. 1999;84:413-28.
9. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, et al. REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1071-80.
10. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder RAM et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-504.
11. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004;110:227-39.
12. Ravnskov U, Sutter MC. Aggressive lipid-lowering therapy and regression of coronary atheroma. JAMA 2004;292:38.
13. Ikeda U, Shimada K. Pleiotropic effects of statins on the vascular tissue. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord 2001;1:51-8.
14. Jankowski P, Kawecka-Jaszcz K. Lipid-lowering drugs and homocysteine. A comparison between statins and other lipid-lowering drugs. Atherosclerosis. 2004;172:191-4.
15. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:1149-58.
16. Jameson S. Statistical data support prediction of death within 6 months on low levels of coenzyme Q10 and other entities. Clin Invest 1993;71(8 Suppl):S137-9
17. Langsjoen PH, Langsjoen AM. The clinical use of HMG CoA-reductase inhibitors and the associated depletion of coenzyme Q10. A review of animal and human publications. Biofactors. 2003;18:101-11.
18. Folkers K, Langsjoen P, Willis R, Richardson P, Xia LJ, Ye CQ et al. Lovastatin decreases coenzyme Q levels in humans. Proc Natl Acad Sci USA. 1990;87:8931-4.
19. Rundek T, Naini A, Sacco R, Coates K, DiMauro S. Atorvastatin decreases the coenzyme Q10 level in the blood of patients at risk for cardiovascular disease and stroke. Arch Neurol. 2004;61:889-92.
20. Brown, MS (inventor), Merck & Co (applicant). US patent 4933165: Coenzyme Q10 with HMG-CoA reductase inhibitors, 1990.
21. Staffa JA, Chang J, Green L. Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med 2002;346:539-40. 
22. Sinzinger H, O’Grady J. Professional athletes suffering from familial hypercholesterolaemia rarely tolerate statin treatment because of muscular problems. Br J Clin Pharmacol 2004;57:525-28.
23. Phillips PS, Haas RH, Bannykh S, Hathaway S, Gray NL, Kimura BJ et al. Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels. Ann Intern Med 2002;137:581-5.
24. Edison RJ, Muenke M. Central nervous system and limb anomalies in case reports of first-trimester statin exposure. N Engl J Med 2004;350:1579-82.
25. Muldoon MF, Manuck SB, Matthews KA, Owen NG. Cholesterol concentration and mortality: a quantitative review of primary prevention trials. BMJ 1990;301:309-14.
26. Morgan RE, Palinkas LA, Barrett-Connor EL, Wingard DL. Plasma cholesterol and depressive symptoms in older men. Lancet 1993;341:75-9.
27. Buydens-Branchey L, Branchey M. Association between low plasma levels of cholesterol and relapse in cocaine addicts. Psychosom Med. 2003;65:86-91.
28. Dyker AG, Weir CJ, Lees KR. Influence of cholesterol on survival after stroke: retrospective study. BMJ 1997;314:1584-
29. Lalovic A, Merkens L, Russell L, Arsenault-Lapierre G, Nowaczyk MJ, Porter FD et al. Cholesterol metabolism and suicidality in Smith-Lemli-Opitz syndrome carriers. Am J Psychiatry. 2004;161:2123-6.
30. Schuit AJ, Dekker JM, Schouten EG, Kok FJ. Low serum cholesterol and death due to accidents, violence, or suicide. Lancet 1993;341:827.
31. Gallerani M, Manfredini R, Caracciolo S, Scapoli C, Molinari S, Fersini C. Serum cholesterol concentrations in parasuicide. BMJ 1995;310:1632-6.
32. Henderson VW, Guthrie JR, Dennerstein L. Serum lipids and memory in a population based cohort of middle age women. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74:1530-5.
33. Irvine MJ, Logan AG. Is knowing your cholesterol number harmful. J Clin Epidemiol 1994;47:131-45.
34. Kaplan JR, Manuck SB, Shively C. The effects of fat and cholesterol on social behavior in monkeys. Psychosom Med 1991;53:634-42.
35. Pentürk S, Yalcin E. Hypocholesterolaemia in dogs with dominance aggression. J Vet Med 2003;A 50: 339-42.
36. Golomb BA. Cholesterol and Violence. Is There a Connection? Ann Intern Med 1998;128:478-87
37. Golomb BA, Kane T, Dimsdale JE. Severe irritability associated with statin cholesterol lowering. QJM 2004;97:229-35.
38. King DS, Wilburn AJ, Wofford MR, Harrell TK, Lindley BJ, Jones DW. Cognitive impairment associated with atorvastatin and simvastatin.  Pharmacotherapy 2003;23:1663-7.
39. Wagstaff LR, Mitton MW, Arvik BM, Doraiswamy PM. Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the literature. Pharmacotherapy. 2003;23:871-80.
40. Graveline D. Lipitor: Thief of Memory, Statin Drugs and the Misguided War on Cholesterol. Haverford PA: Infinity Publishing; 2004.
41. Rockwood K, Darvesh S. The risk of dementia in relation to statins and other lipid lowering agents. Neurol Res. 2003;25:601-4.
42. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM et al. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623-30.
43. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360:7-22.
44. Ziajka PE, Wehmeier T.  Peripheral neuropathy and lipid-lowering therapy. South Med J 1998;91:667-68.
45. Gaist D, Jeppesen U, Andersen M, Garcia Rodriguez LA, Hallas J, Sindrup SH. Statins and risk of polyneuropathy: a case-control study. Neurology 2002;58:1333-7.
46. Ragi E. Neuropathy from statins. BMJ 2001 http://bmj.bmjjournals.com/cgi/eletters/322/7293/1019#17446
47. Newman TB, Hulley SB. Carcinogenicityof lipid-lowering drugs. JAMA 1996;275: 55-60.
48. Williams RR, Sorlie PD, Feinleib M, McNamara PM, Kannel WB, Dawber TR. Cancer incidence by levels of cholesterol. JAMA 1981;245:247-52.
49. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med. 1996;335:1001-9.
50. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.
51. Rosenberg CA, Greenland P, Khandekar J, Loar A, Ascensao J, Lopez AM. Association of nonmelanoma skin cancer with second malignancy. Cancer 2004;100:130-38
52. Strandberg TE, Pyorala K, Cook TJ, Wilhelmsen L, Færgeman O, Thorgeirsson G et al. Mortality and incidence of cancer during 10-year follow-up of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 2004;364:771-7.
53. Håkansson J, Rosenberg P. Fallet Vioxx måste stämma till eftertanke. Läkartidn 2004;101:3494-5.
54. Topol EJ. Failing the public health--rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med 2004; 351:1707-9
55. Lenzer J. Pfizer pleads guilty, but drug sales continue to soar. BMJ 2004;328:1217 
56. Lenzer J. Pfizer criticised over delay in admitting drugs´ problems. BMJ 2004;329:935
57. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-97.
58. Scott HD, Rosenbaum SE, Waters WJ, Colt AM, Andrews LG, Juergens JP, Faich GA. Rhode Islands physicians´ recognition and reporting of adverse drug reactions. R I Med J 1987;70:311-316.
59. Jackevicius CA, Mamdani M, Tu JV. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes. JAMA. 2002;288:462-7.
60. Bradford RH, Shear CL, Chremos AN, Dujovne C, Downton M, Franklin FA et al. Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) study results. I. Efficacy in modifying plasma lipoproteins and adverse event profile in 8245 patients with moderate hypercholesterolemia. Arch Intern Med. 1991;151:43-9.
61. Angell M. The truth about the drug companies. How they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.
62. Kassirer JP. Why Should We Swallow What These Studies Say? Washington Post 2004; 1. Aug
63. Als-Nielsen B, Chen W, Gluud C, Kjaergard LL. Association of funding and conclusions in randomized drug trials: a reflection of treatment effect or adverse events? JAMA. 2003;290:921-8.
64. Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review. BMJ 2003;326;1167-70