Kolesterolmyter

6. Statinernas effekt beror inte på kolesterolsänkningen 

 Litteraturhänvisningar fås genom att klicka på trianglerna. Den aktuella referensen står då överst på listan som framkommer.  

Som nämnt i de tidigare avsnitten kan man inte minska risken för hjärtinfarkt genom att minska kostens innehåll av mättat fett eller genom att sänka kolesterolet med medicin. Nya, effektiva kolesterolsänkande mediciner har emellertid gett kolesterolkampanjen vind i seglen. Visst gör kolesterolsänkning nytta, heter det. Och visst, statinbehandling minskar risken för både hjärtinfarkt och stroke.

Statinerna är effektiva
Har det därmed bevisats, att ett högt kolesterol är den viktigaste orsaken till åderförkalkning och hjärtinfarkt? Är förklaringen till de tidigare misslyckade experimenten helt enkelt att vi inte sänkt kolesterolet tillräckligt mycket? På den punkten är statinerna nämligen effektiva då de kan sänka kolesterolet med 30-40 % eller mer.  

Men resultaten från statinexperimenten på människor stämmer inte med det vi fått lära om kolesterol. 

Märkliga resultat
För det första förebygger statinbehandling stroke trots att de flesta studier visat att högt kolesterol inte är en riskfaktor för stroke.

För det andra fungerar statinerna bäst för patienter som tidigare haft hjärtinfarkt trots att de flesta studier har visat att ett högt kolesterol inte är en riskfaktor för patienter som redan fått en infarkt.

För det tredje fungerar statinerna antingen kolesterolet är högt eller normalt.

Men det märkligaste är att statinerna gör nytta, antingen kolesterolet sänks med mer än 40 % eller det blott minskar kolesterolet lika lite som de gamla verkningslösa kolesterolsänkarna. Det saknas dos-respons och med detta menas att det saknas ett samband mellan graden av kolesterolsänkning och medicinens effekt på hjärta och kärl. Det har man kommit fram till i de tre statinexperiment där man beräknat dos-respons▼ ▼ ▼ och även i mer än 20 angiografiska experiment där man försökt bromsa åderförkalkningen genom kolesterolsänkning, bland annat genom statinbehandling.▼

Hur kommer det sig att en kolesterolsänkande medicin kan förebygga sjukdomar hos människor för vilka ett högt kolesterol inte är en riskfaktor?

Och hur kommer det sig att en kolesterolsänkande medicin hjälper oavsett hur mycket kolesterolet går ner?

Statinernas andra effekter
Den enda naturliga förklaringen är att statinerna har andra och nyttigare egenskaper än att sänka kolesterolet. Det finns mycket som tyder på det. Vi känner idag elva olika egenskaper hos statinerna som var och en kan vara nyttig för hjärtkärlsystemet, och alla är de oberoende av kolesteroleffekten.▼ Tyvärr har statinerna även många negativa effekter; mer om det senare.

Statinerna skyddar således på ett eller annat sätt mot hjärtkärlsjukdom, men effekten beror inte på kolesterolsänkningen.

Men varför bekymra sig om farmakologiska principer? Är det inte underbart att statinerna fungerar? Borde vi inte alla ta statiner? Vi kunde till exempel stoppa det i dricksvattnet som några ivriga statinforskare föreslagit? 

Missvisande siffror
Låt oss först titta lite på siffrorna från de kliniska försöken. För enkelhetens skull visar jag blott effekten på dödligheten. Hur stor är risken att dö i hjärtinfarkt med och utan statinbehandling?

Enligt resultaten från en av de första statinstudierna, det skandinaviska 4S minskade risken att dö i hjärtinfarkt med 41 %,▼  i CARE-studiet minskade risken med 24 %,▼ och i WOSCOPS-studiet med 28 %.▼ Imponerande siffror kan det tyckas, men låt oss granska försöksledarnas beräkningar lite närmare.

I 4S-studiet, som omfattade 4444 hjärtpatienter med högt kolesterol dog 111, eller 5 % i behandlingsgruppen i hjärtinfarkt och 189 (8.5 %) i den obehandlade kontrollgruppen, alltså en skillnad på 78 dödsfall. Det vill säga att 3.5 % av de som behandlades med det testade statinpreparatet i fem års tid räddades från att dö i hjärtinfarkt.

Men varifrån kommer siffran 41 %? Jo, skillnaden på 78 dödsfall är 41 % av 189. 

I CARE-studiet, som omfattade mer än 4000 infarktpatienter med normalt kolesterol, dog 96, eller 4.6 % i behandlingsgruppen i hjärtinfarkt efter fem års behandling, och 119, eller 5.7 % i kontrollgruppen; en skillnad på 23, eller 1.1 %. 

När CARE-studien nämns får vi emellertid veta att risken för att dö i hjärtinfarkt minskade med 19 %, vilket även det är korrekt, därför att skillnaden på 23 dödsfall är 19 % av 119.

WOSCOPS-studien omfattade mer än 6500 friska män med högt kolesterol som behandlades i ca 4 år. Här dog 38, eller 1.2 % i behandlingsgruppen i hjärtinfarkt mot 52, eller 1.6 % i kontrollgruppen, en skillnad på 14 döda, eller 0.4 %.

Men i reklamen står att risken minskade med 27 % därför att skillnaden om 14 döda är 27 % av 52.

Chansen att överleva
Låt oss även vända på siffrorna. Om du redan haft en hjärtinfarkt och har högt kolesterol (som i 4S) är din chans att inte dö av en ny de nästa fem åren 91.5 % utan behandling. Om du tar en statintablett eller två varje dag i fem år ökar dina chanser till 95 %. 

Om du haft en hjärtinfarkt och har normalt kolesterol (som i Care), då är din chans att inte dö i hjärtinfarkt de nästa fem åren 94.3 % utan behandling. Om du tar en statintablett eller två varje dag i fem år kan du öka chansen till 95.4 %.  

Om du är frisk och har högt kolesterol (som i WOSCOPS)  är din chans att inte dö i hjärtinfarkt de närmaste 4-5 åren utan behandling hela 98.4 %. Tar du en statintablett eller två varje dag under denna tid ökar chansen till 98.8 %. 

En bortglömd statinstudie
Men här talar vi om att dö i hjärtinfarkt. Få människor bryr sig om vilken diagnos det kommer att stå på dödsbeviset. Eller mera korrekt, de flesta föredrar nog att dö hastigt i en hjärtinfarkt istället för att tyna bort i cancer, Alzheimer eller något ännu värre. Hur mycket kan statinbehandling minska risken att dö de närmaste fem åren oavsett dödsorsak?

I alla statinstudier är minskningen mindre än den minskade hjärtdödligheten. Förklaringen är att i stället för att dö i hjärtinfarkt dör de behandlade av något annat. I PROSPER-studien till exempel, där alla deltagarna, nästan 6000 högriskpatienter, var 70 år eller äldre uppvägdes vinsten på 20 färre dödsfall i hjärtinfarkt av att 24 fler dog i cancer.▼

Och i den första statinstudie EXCEL, som tycks vara bortglömd när statinentusiasterna beskriver de strålande resultaten, var dödligheten större i behandlingsgruppen redan efter ett år; 0.3 % i behandlingsgruppen mot 0.1 % i kontrollgruppen. Efter det första behandlingsåret avbröts studien därför att syftet med den var blott att se om patienterna tålde behandlingen, och det gjorde de, skrev försöksledarna.▼

Mycket få läkare och forskare känner till EXCEL-studien, ännu färre om den ökade dödligheten, därför att det står ingenting om detta i försöksrapportens sammanfattning, och de flesta nöjer sig som regel med att läsa sammanfattningar.

Biverkningarna
Vi får inte glömma att statinbehandling även minskar risken för en icke-dödlig hjärtinfarkt. Men om en behandling leder till en så pass liten minskning av dödligheten, eller om den till och med ökar den, är det absolut nödvändigt att analysera alla biverkningar mycket noggrant. Många som överlever en hjärtinfarkt eller en stroke har nämligen inga eller obetydliga besvär på längre sikt, medan några av biverkningarna efter statinbehandling kan vara nog så allvarliga. Det är därför inte självklart att de positiva effekterna uppväger de negativa.

Muskelproblem
I rapporterna från statinstudierna och i läkemedelsreklamen kan vi läsa att biverkningarna är milda och ovanliga. Det kan ifrågasättas, vilket jag strax kommer att göra. Dessutom måste statinerna tas resten av livet och vi känner därför inte till eventuella negativa långtidseffekter.

En av de vanligaste biverkningarna är svaga och smärtsamma muskler. I sällsynta fall kan det leda till rhabdomylys, en allvarlig sjukdom som skadar njurarna och kan leda till döden. När det tyska läkemedelsföretaget Bayers statinpreparat Baycarol hade funnits på marknaden några år kom det fram att mer än 50 patienter hade dött i rhabdomyolys och Bayer tvingades därför att dra in sitt preparat. Enligt Bayers senaste rapport från 2004 har mer än 100 dött på grund av Baycarol. Hur många som behandlas i kronisk dialys eller som blivit njurtransplanterade vet vi inte.

Muskelproblem förekommer hos mindre än 1 % sägs det. Det finns anledning betvivla detta. I en studie av 22 professionella idrottsmän med familjär hyperkolesterolämi, som behandlades med olika statiner slutade 16 av dom, alltså närmare 75 % på grund av muskelsymptom.▼ Idrottsmän på toppnivå är troligen mer känsliga för muskelbesvär, men även milda besvär kan bli tuvan som stjälper lasset hos äldre individer med nedsatt muskelkraft.

Leverskada
En mera allvarlig biverkan är leverskada. Den visar sig som en ökning av blodets halt av leverenzymer, de såkallade transaminaser. Även denna biverkan förekommer enligt forskningsrapporterna hos mindre än 1 %.

Men definitionen på en enzymstegring har satts till ett värde som vid minst två tillfällen är tre gånger högre än det högsta normalvärdet. Hur många som ”endast” får en fördubbling av sina värden vet vi inte; inte heller hur levern fungerar efter många års behandling.

Cerebrala biverkningar
Kolesterol spelar en vital roll för hjärnans och nervsystemets funktion. Det låter därför äventyrligt att blockera hjärncellernas kolesterolproduktion genom statinbehandling, i synnerhet med kännedom om att en lång rad rapporter har visat att ett lågt kolesterol i sig är associerat med störningar av hjärnans funktion. Till exempel har man funnit att depression,▼ självmordsförsök,▼ återfall i kokainmissbruk▼ och aggressivt beteende▼ är mera vanligt hos personer med ett lågt kolesterol än hos andra.

Det är därför inte helt oväntat, vad den amerikanska forskaren Beatrice Golomb har rapporterat, att statinbehandling kan få liknande effekter.▼  Alla symtom försvann när patienterna slutade med behandlingen för att återkomma när den återupptogs. Andra forskare har beskrivit en långsam utveckling av minnesförlust▼ och demens.▼

Nervskador
Den danske neurologen David Geist och hans medarbetare vid universitetssjukhuset i Odense har studerat förekomsten av oförklarliga smärtor och känselrubbningar i benen, såkallad idiopatisk polyneuropati, i hela befolkningen på Fyn. De fann att det var vanligare hos patienter som behandlades med statiner och räknade ut att i snitt ett fall av polyneuropati uppstod efter 2000 behandlingsår.▼  Om man till exempel antar att den genomsnittliga behandlingstiden blir ca 20 år betyder det att minst 1 % av de behandlade kommer att drabbas av denna biverkning. Troligen är siffran högre därför att risken i den danska studien ökade ju längre patienterna behandlats och ju högre dos man gav. Här är det viktigt att nämna att enligt de nya riktlinjerna för statinbehandling bör kolesterolet sänkas så mycket som möjligt; om nödvändigt bör statindosen höjas till en åtta gånger högre dos än den man hittills använt.

Fosterskador
Nyligen (2004) publicerades en studie av 52 kvinnor som behandlats med statiner under graviditeten. Nästan hälften av dem hade fött barn med missbildningar; några var värre än de man såg efter neurosedyn.▼  Ganska visst finns det en varning mot att ta statiner under graviditeten, men inte alla läser det finstilta och inte alla graviditeter är planerade. Vad som i synnerhet är skrämmande är att alla med familjär hyperkolesterolämi idag ordineras livslång statinbehandling redan från tidig barndom. Man kan därför räkna ut att enbart i Sverige kommer hundratals kvinnor i fertil ålder ständigt att vara utsatta för denna risk om de inte tänker sig för.

Cancer
De flesta djurförsök har visat att statinerna är cancerframkallande.▼ Att statinerna blev godkända för kliniskt bruk motiverades med att de i cellförsök inte påverkade kromosomerna. Cancern kan emellertid bero på det låga kolesterolet och inte på den medicinska behandlingen därför att åtskilliga studier har visat att lågt kolesterol är en riskfaktor för cancer. Mot argumentet att det är cancern som är orsaken till det låga kolesterolet och inte omvänt talar, att sambandet även noterats i Framingham efter 18 års observation.▼

Som nämnts tidigare ökade cancerrisken I PROSPER-studien. Författarna bagatelliserade fyndet med att en analys av samtliga statinstudier inte visat en ökad förekomst av cancer. Medelåldern hos deltagarna i de andra studier var emellertid 25 år lägre än I PROSPER och som bekant ökar cancerrisken betydligt med åldern.

I en annan statinstudie CARE fick tretton kvinnor I behandlingsgruppen bröstcancer, men endast en i kontrollguppen. Ingen ökad bröstcancer har setts i de senare statinstudierna, men i dessa har man, i motsats till CARE-studien, uteslutit alla som haft cancer tidigare.▼

En uppföljning av deltagarna i 4S-studiet visade ingen cancerökning och författarna konkluderade därför att även 10 års statinbehandling inte resulterar i cancer [52]. Det gör ine 10 års rökning heller.

Tveksamma siffror
En relevant fråga är om biverkningarna i klinisk praxis är lika ovanliga som i statinstudierna. Många av deltagarna sorteras nämligen bort innan försöken startas. I TNT-studien till exempel uteslöt man mer än 3000 patienter redan innan starten; somliga på grund av överkänslighet mot statinerna, andra på grund av förhöjda leverenzymer eller på grund av cancer eller andra allvarliga sjukdomar, och 1176 uteslöts ”av andra orsaker”. Sedan fick alla deltagare en provdos av medicinen under några veckor och därefter exkluderades ytterligare 5429 deltagare; de flesta därför att de inte uppfyllde studiens kriterier, men 193 togs bort på grund av biverkningar, 212 på grund av nya besvär från hjärta eller kärl och 373 ”av andra skäl”.▼

Av de mer än 18,000 ursprungliga deltagarna behöll man således blott 10,000, alltså ett urval av betydligt friskare och tåligare patienter än de som behandlas i klinisk verksamhet.

Det är även välkänt att många allvarliga biverkningar upptäcks först när man börjar använda en ny medicin rutinmässigt i kliniken. Det är därför viktigt att läkarna rapporterar alla biverkningar av nya medicinska preparat till de centrala myndigheterna. Men det är få som gör det, antingen det beror på tidsbrist eller på rädsla för att bli anklagad för felbehandling. En förfrågan till de praktiserande läkarna i staten Rhode Island i USA visade till exempel att de allvarliga biverkningar som hade rapporterats till myndigheterna endast motsvarade 1 % av det antal som läkarna hade observerat i samma period.▼

Hur ska läkarna egentligen kunna veta om patientens symtom beror på biverkningar från medicinen? Dåligt minne, muskelsvaghet och cancer till exempel är vanliga följder av stigande ålder och dessutom nämns ingenting om dessa biverkningar i FASS. Äldre människor tar dessutom ofta många olika mediciner. Även om läkaren misstänker att det rör sig om biverkningar, hur kan han eller hon veta vilket av de många preparaten som är boven?   

Läs även pressmeddelandet från THINCS, The International Network of Cholesterol Skeptics på den danska hälsosajten Helse Nyt

samt 
Ravnskov U. Bör kolesterolet sänkas mera effektivt? Läkartidningen 2005;102:2583. 

Den senare artikeln är en förkortning av ett mera fylligt manus, som avvisades av redaktionen av olika skäl. Kritik av de nya riktlinjer har åven publicerats här:

Ravnskov U, Rosch PJ, Sutter MC, Houston MC. Should we lower cholesterol as much as possible? British Medical Journal 2006;332:1330-1332.