Statinbehandling er farlig

(Henvisninger til de artikler jeg fortæller om findes i min bog The Cholesterol Myths. Den er gratis på webben og kan også fås gratis som en E-bog, enten fra Smashwords eller fra DropBox)


Som nævnt tidligere kan man ikke mindske risikoen for hjerteinfarkt ved at mindske kostens indhold af mættet fedt eller ved at bruge nogle af de ældre kolesterolsænkende præparater. Men med de nye, effektive kolesterolsænkende præparater, de såkaldte statiner (for eksempel pravastatin, simvastatin, atorvastatin) kan man.

Statinerne er effektive
Har vi nu bevist at et højt kolesteroltal er den vigtigste årsag til åreforkalkning og hjerteinfarkt? Er forklaringen til de tidligere mislykkede forsøg helt enkelt at vi ikke har sænket kolesterolet tilstrækkelig meget? Statinerrne er nemlig effektive og sænker med lethed kolesterolet med 30-40% eller mer. Men resultaterne fra de kolesterolsænkende forsøg med statiner stemmer ikke med det vi har fået fortalt om kolesterol.

Mærkelige resultat
For det første kan statinerne også forebygge slagtilfælde trods at de fleste undersøgelser har vist at et højt kolesteroltal ikke er en risikofaktor for slagtilfælde.

For det andet virker statinerne bedst hos patienter som tidligere har haft hjerteinfarkt, trods at de fleste undersøgelser har vist at et højt kolesteroltal ikke er en risikofaktor for patienter som allerede har haft et hjerteinfarkt.

For det tredje gør statinerne nytte hvadenten patienternes kolesteroltal er forhøjet eller det er normalt.

Men det mærkeligste er at statinerne gør nytte, hvadenten kolesteroltallet sænkes med mer end 40 % eller det blot mindskes lige så lidt som efter de gamle kolesterolsænkende præparater. Der findes ingen dosis-respons, og med det mener man at der ikke findes en sammenhæng mellem graden af kolesterolsænkning og medicinens effekt. Det er man kommet frem til i de tre kliniske statineksperiment hvor man gjorde sig umagen at beregne dosis-respons, og i mere end 20 røntgenologiske eksperiment, hvor man forsøgte at bremse åreforkalkningen med forskellige metoder til at sænke kolesterolet, blandt andet statinbehandling.

Hvordan kan det være at en kolesterolsænkende medicin kan forebygge sygdomme hos mennesker for hvem et højt kolesteroltal ikke er en risikofaktor? Hvordan kan det være at en kolesterolsænkende medicin hjælper uanset hvor lidt eller hvor meget kolesteroltallet går ned?

Statinernes andre effekter
Den eneste naturlige forklaring er at statinerne har andre og nyttigere egenskaber end at sænke kolesteroltallet. Det er der også meget der tyder på. Vi kender idag til elleve forskellige egenskaber hos statinerne som hver for sig kan være nyttige for hjertekarsystemet, og alle er uafhængige af kolesteroleffekten. Desværre har de også mange negative effekter; mer om det i det følgende.

Statinerne beskytter altså på en eller anden måde mod hjerteinfarkt, men deres virkning skyldes ikke at de sænker kolesteroltallet.

Men hvorfor bekymre sig om farmakologiske mekanismer? Er det ikke vidunderligt at statinerne virker? Burde vi ikke alle sammen tage statiner? Vi kunne for eksempel putte statiner i drikkevandet sådan som nogle ivrige forskere har foreslået?

Misvisende tal
Hm, lad os først kigge lidt på tallene fra de kliniske eksperiment med statinbehandling. For enkelthedens skyld viser jeg blot effekten på dødeligheden. Hvor stor er risikoen at jeg dør af hjerteinfarkt med og uden statinbehandling?

Ifølge resultaterne fra et af de første statinstudier, det store skandinaviske 4S  mindskede risikoen for at dø i et hjerteinfarkt med 41%, i CARE studiet mindskede den med 24 %, og i WOSCOPS med 28%. Imponerende tal, kan det synes, men lad os kigge lidt nærmere på forfatternes beregninger.

I 4S-studiet, der omfattede 4444 hjertepatienter med højt kolesterol, døde 111 personer, eller 5 % i behandlingsgruppen af hjerteinfarkt og 189 (8.5 %) i den ubehandlede kontrolgruppe (8.5 %), altså en forskel på 78 dødsfald.

Men hvor kommer de 41 % da fra? Jo, fra forskellen, fordi 78 er 41 % af 189!

I CARE-studiet, der omfattede 4159 infarktpatienter med normalt kolesterol, døde 96, eller 4.6 % i behandlingsgruppen af hjerteinfarkt efter fem års behandling med pravastatin, og 119, eller 5.7 % i kontrolgruppen, en forskel på 23, eller 1.1 %.

Når CARE-studiet omtales får vi imidlertid at vide at risikoen for at dø af hjerteinfarkt mindskede med 19 %, hvilket også er korrekt, fordi forskellen på 23 er 19 % af 119.

I WOSCOPS-studiet, der omfattede 6595 raske mænd med højt kolesterol, som fik pravastatin-behandling i ca. 4 år, døde 38, eller 1.2 % i behandlingsgruppen af hjerteinfarkt og 52, eller 1.6 % i kontrolgruppen, en forskel på 14 døde, eller 0.4 %.

Men i reklamerne står at risikoen mindskede med 27 % fordi forskellen 14 døde er 27 % af 52.

Chancen at overleve
Lad os også vende på tallene. Hvis du allerede har haft et hjerteinfarkt og har højt kolesterol (som i 4S-studiet) er din chance for ikke at dø af et nyt de næste fem år 91.5 % uden behandling. Hvis du tar en simvastatin-tablet eller to hver dag øger dine chancer til 95%.

Hvis du har haft et hjerteinfarkt og har normalt kolesterol (som i CARE-studiet) så er din chance at ikke dø i hjerteinfarkt de næste fem år 94.3 % uden behandling. Hvis du tar en pravastatin-tablet eller to hver dag kan du forbedre din chance til 95.4 %. Ikke særligt imponerende altså.

Og hvis du er rask, er mand og har et højt kolesteroltal (som i WOSCOPS-studiet) så er chance at du ikke skal dø af hjerteinfarkt de nærmeste 4-5 år uden behandling hele 98.4 %. Tar han en pravastatintablet eller to hver dag øger chancen til 98.8 %.

Det bør tillægges, at ingen af de statineksperiment har lykkedes med at sænke hjertedødeligheden lige så meget som i det første 4S-studie. På sin højde med 2 procent; i de fleste eksperimenter meget mindre.

Et studie der er gået i glemmebogen
Men dette drejede sig om at dø af hjerteinfarkt. Jeg tror ikke at nogen bryder sig om hvilken diagnos der kommer til at stå på dødsattesten. Eller rettere, de fleste foretrækker sikkert at dø hurtigt af et hjerteinfarkt i stedet for af cancer, Alzheimer eller noget der er endnu værre. Hvor meget kan statinbehandling mindske risikoen for at dø de næste fem år uden behandling?

I alle statinstudier er mindskningen mindre end den mindskede hjertedødelighed. Forklaringen er at i stedet for at dø af hjerteinfarkt, dør de behandlede af noget andet.  I PROSPER-studiet for eksempel, hvor alle blandt de næsten 6000 deltagere var over 70 år gamle, var gevinsten 20 færre dødsfald i hjerteinfarkt og slaganfald bland dem der blev behandlet med pravastatin, men gevinsten var til at overskue fordi der var 24 fler der døde af cancer.

Og så har man helt glemt det allerførste statinstudie EXCEL; i hvert fald nævnes det aldrig når der skrives  om statinernes fantastiske egenskaber. Anledningen er at allerede efter et år var dødeligheden blandt de behandlede større end dødeligheden i kontrolgruppen; 0.3 % mod 0.1 %. Da året var gået afbrød man studiet. Anledningen var at man blot var interesseret i at vide om patienterne tålte medicinen og det gjorde de, skrev forfatterne.

Meget få læger og forskere kender til at dødeligheden øgede i EXCEL-studiet fordi der står ikke noget om det i Excel-rapportens resumé, og de fleste nøjer sig som regel med at læse resuméer.

De negative effekter
Vi skal ikke glemme at statinbehandling også mindsker risikoen for ikke-dødelig hjertekarsygdom. Men hvis en behandling ikke sænker den totale dødelighed er det tvingende nødvendigt at analysere alle bivirkninger. Mange som overlever et hjerteinfarkt eller et slagtilfælde får nemlig ingen eller kun ubetydelige besvær i efterforløbet. Det er derfor ikke selvklart at de positive effekter opvejer de negative.

Muskelproblemer
I rapporterne fra statinforsøgene og i lægemiddelsreklamerne kan vi læse at bivirkninger er milde og sjældne. Det kan der sættes spørgsmålstegn ved, som jeg straks skal komme til. Desuden skal statinerne tas resten af livet og vi kender ikke langtidseffekterne.

En af de almindeligste bivirkninger er svage og smertefulde muskler. I sjældne tilfælde kan det lede til en alvorlig sygdom, rhabdomyolyse som skader nyrerne og kan lede til døden.  Da det tyske lægemiddelfirma Bayer´s statinpræparat Baycarol havde været på markedet et par år kom det frem at mere end 50 patienter var døde af denne sygdom, og Bayer blev tvunget til at trække det tilbage. Ifølge Bayers seneste rapport fra 2004 er ialt mer end 100 mennesker døde efter Baycarolbehandling. Hvor mange der behandles med kronisk dialyse eller har fået en ny nyre af den anledning ved vi ikke.

Muskelproblem forekommer hos mindre end 1 procent siges det. Det er der grund til at være skeptisk til. I en undersøgelse af 22 professionelle idrætsmænd med arveligt forhøjet kolesterol (familiær hyperkolesterolæmi), som blev behandlet med statiner, holdt 16 af dem, altså 75 %, op med behandlingen på grund af symptom fra musklerne. Idrætsfolk er formodentlig mere følsomme for muskelproblem, men selv milde besvær kan blive tuen der vælter læsset hos gamle mennesker med svage muskler. Desuden er motion den bedste og ufarligste metode til at forebygge hjerteinfarkt, men det kan blve svært hvis musklerne svigter. Og det har uafhængige forskere fundet hos mindst en fjerdedel af dem, der behandles med statiner. Forklaringen til de lave tal frqa statineksperimenterne er at man kun har registreret muskelskade, hvis den blodprøve, der afspejler muskelskade (kreatinkinase) er ti gange højere end det normale to gange i træk.

Leverskade
En mere alvorlig bivirkning er leverskade. Den viser sig som en stigning af blodets indhold af leverenzymer, de såkaldte transaminaser, men også det siges at være usædvanligt, det forekommer bare hos mindre end en procent af patienterne, står der i rapporterne.

Men definitionen på en patologisk enzymstigning er sat til en værdi som er tre gange højere end den øverste grænse hos raske mennesker. Hvor mange der ”kun” får en fordobling af sine leverenzymværdier ved vi ikke; heller ikke hvordan leveren fungerer efter mange års behandling.

Hjerneeffekter
Kolesterol spiller en vital rolle for hjernens og nervesystemets funktion. Det lyder derfor risikabelt at blokere hjernens kolesterolsyntese med statinbehandling, i særdeleshed med tanke på at en lang række rapporter har vist at et lavt kolesterol er forbundet med forstyrrelser af hjernens funktioner. For eksempel har man set at depression, selvmordsforsøg,  tilbagefald i kokainmisbrug, og aggressivitet  er mere almindeligt hos personer med et lavt kolesteroltal end hos andre.

Det er derfor ikke helt uventet hvad den amerikanske forsker Beatrice Golomb rapporterer; at statinbehandling kan fremkalde irritabilitet, hidsigt og voldsomt humør, samt selvmordsimpulser. Alle symptomerne forsvandt da patienterne holdt op med behandlingen og hos dem der begyndte igen kom de hurtigt tilbage. Andre forskere har beskrevet en langsom udvikling af hukommelsestab og demens.

Nerveskader
Den danske neurolog David Geist og hans medarbejdere ved Odense sygehus har undersøgt forekomsten af uforklarlige nervesymptomer (invalidiserende smerter og følelsesforstyrrelser i benene, også kaldet idiopatisk polyneuropati) i hele den fynske befolkning og fandt at det var mere almindeligt hos patienter, som blev behandlet med statiner. De beregnede at der i gennemsnit forekom et tilfælde af polyneuropati efter 2000 behandlingsår. Hvis man for eksempel antager at den gennemsnitlige behandlingstid vil være omkring 20 år betyder det altså at mindst 1 procent af dem, der behandles med statiner vil få besvær. Formodentlig drejer det sig om endnu fler fordi risikoen i den danske undersøgelse øgede jo længere tid patienterne havde haft sin medicin og jo højere dosis man anvendte. Her skal man huske at ifølge de nye retningslinjer bør kolesterolet sænkes så meget som muligt; om nødvendigt bør man give en otte gange højere statindosis end den man anvender idag.

Fosterskader
Der er også publiceret en undersøgelse af 52 kvinder som var blevet behandlet med statiner under graviditeten. Næsten halvdelen af dem havde født børn med misdannelser; nogle af dem var værre end dem man så efter neurosedyn. Ganske vist findes der en advarsel mot at ta statiner hvis man er gravid, men det er ikke alle der læser det, der står med småt, og alle graviditeter er ikke planlagte. Hvad der i særdeleshed er skræmmende er, at alle personer med familiær hyperkolesterolæmi idag ordineres livslang statinbehandling allerede i barndommen. Man kan derfor regne ud at alene i Danmark vil hundredevis af kvinder i frugtbar alder være udsat for denne risiko hvis de ikke tænker sig om.

Cancer
De fleste dyreforsøg har vist at statinerne fremkalder cancer i doser, der giver samme koncentrationer i blodet som man ser i klinisk brug. At statinerne alligevel blev godkendt motiveredes med at de ikke påvirker kromosomerne og at man derfor anså dem for ufarlige.

Den cancerfremkaldende effekt behøver imidlertid ikke skyldes statinerne, men derimod det lave kolesteroltal, som de fremkalder. Mange studier har nemlig vist at mennesker med lavt kolesterol løber en større risiko for at udvikle cancer senere i livet. Dette faktum bortforklares som regel med, at det er canceren der er årsagen til det lave kolesteroltal og ikke omvendt. Forklaringen er ikke særlig sandsynlig, fordi i Framingham noterede man, at et lavt kolesterol var forbundet med en øget risiko selv efter 18 år og der findes mindst otte studier, der har vist det samme.

Som allerede nævnt øgede risikoen for cancer i PROSPER-studiet. Forfatterne bagatelliserede fundet med at en analyse af samtlige statinstudier ikke viste en øget risiko. Gennemsnitsalderen hos deltagerne i de andre studier var imidlertid 25 år lavere end i PROSPER og som bekendt øger risikoen for at få cancer betydeligt med alderen.

I et andet statinstudie (CARE) opstod brystcancer hos tretten kvinder i behandlingsgruppen, men kun hos en kvinde i den ubehandlede gruppe. I senere studier har man ikke set tilsvarende, men det bør noteres at alle senere statinstudier har udelukket alle som tidligere er blevet behandlet for cancer.

Desuden har man ikke rapporteret, hvor mange, der fik hudcancer, den cancertype , der optræder tidligst, hvis man udsættes for cancerfremkaldende kemikalier. Anledningen er, at hudcancer kan diagnosticeres på et tidligt stadium. Det kan for eksempel tage 20-230 år før man opdager, at en storryger får lungecancer. Anledningen til at man ikke rapporterer, hvor mange der får hudcancer er at i de to første simvastatin-eksperiment (4S og HPS) øgede antallet; dog ikke med statistisk sikkerhed, med mindre man lægger resultaterne sammen.

I en japansk undersøgelse af mere end 47.000 patienter, som blev behandlet med en lille dosis simvastatin fandt man mere end fem gange så mange cancerdødsfald blandt dem, der havde opnået det laveste kolesteroltal sammenlignet med dem, hvis kolesteroltal blot var sænket helt ubetydeligt.

Tvivlsomme tal
Spørgsmålet er også om de andre bivirkninger er så sjældne i virkeligheden som man har set i de kliniske eksperiment. Mange af deltagerne sorteres nemlig bort inden eksperimenterne startes. I TNT-studiet for eksempel ekskluderede man mere end 3000 patienter allerede inden man havde startet eksperimentet; nogle på grund af statinoverfølsomhed, andre på grund af forhøjede leverenzymer eller på grund af cancer eller andre alvorlige sygdomme, og 1176 patienter blev udelukket ”af andre årsager”. Derefter fik alle deltagerne en prøvedosis af atorvastatin i nogle ugers tid. hvilket resulterede i at yderligere 5429 deltagere togs bort; de fleste fordi de ikke opfyldte studiets kriterier, men 193 togs bort på grund af bivirkninger, 212 på grund af nye besvær fra hjertekarsystemet og 373 ”af andre årsager”.

Af de mere end 18 000 oprindelige deltagere beholdt man således blot 10 000, altså et udvalg af betydeligt raskere og mere hårdføre patienter end dem der behandles i en normal lægepraksis.

Det er også velkendt at mange alvorlige bivirkninger først opdages, når man begynder at anvende medicinen rutinemæssigt. Det er derfor vigtigt at lægerne rapporterer alle bivirkninger af nye medicinske præparat til de centrale myndigheder. Men kun få tar sig tid til det, hvadenten det skyldes angst for at blive anmeldt for fejlbehandling, eller det blot skyldes mangel på tid. En forespørgsel til de praktiserende læger i staten Rhode Island i USA viste for eksempel at de alvorlige bivirkninger som var blevet rapporteret til myndighederne kun svarede til 1 % af det antal som lægerne havde observeret i samme tidsperiode.

Hvordan skal lægerne også vide om patienternes symptom skyldes bivirkninger fra medicinen? Dålig hukommelse, muskelsvaghed og cancer for eksempel er jo almindelige følger af stigende alder og desuden står der ingenting om det i lægemmiddelbrochurerne. Gamle mennesker tar desuden ofte mange forskellige tabletter. Så selv om lægen skulle mistænke, at det drejer sig om bivirkninger fra medicinen, hvordan kan han eller hun vide hvilket af de mange præparater som er det skyldige?

Læs også pressemeddelelsen fra THINCS, The International Network of Cholesterol Skeptics på Helse Nyt og vores to artikler om statinbehandlingens farer:

The statin-low cholesterol-cancer conundrum
How statistical deception created the appearance that statins are safe and effective in primary and secondary prevention of cardiovascular disease

Publicerad i Myter, dansk